Vacina contra os diversos tipos de Leishmanioses ainda está longe de ser realidade Vaccine against various types of Leishm

O conjunto das doenças infecciosas tropicais é responsável por um número enorme de mortes no mundo e, o controle delas, a exemplo das Leishmanioses, tem sido dificultado pelo surgimento de cepas resistentes. Portanto, a prevenção por meio da vacinação representa, atualmente, a melhor alternativa para combatê-las. No entanto, Dr. Alexandre Reis, professor de Parasitologia Clínica da Escola de Farmácia da Universidade Federal de Ouro Preto (EF/UFOP) e pesquisador do Laboratório de Imunopatologia, (NUPEB/UFOP), atenta que mecanismos de fuga e evasão do sistema imune por patógenos, muitas vezes tornam difícil o desenvolvimento de vacinas.

“Além disso, a maioria das vacinas atualmente disponíveis foi empiricamente projetada. Desta forma, é desejável e necessário rever as existentes dentro de uma visão contemporânea, conhecida como vacinologia racional. Nesta, vários pontos são pensados em conjunto no desenho de uma potencial vacina, que se espera como efeito final a proteção”, aponta o pesquisador.

Em entrevista concedida à Sociedade Brasileira de Medicina Tropical (SBMT) o especialista atesta que a comunidade científica, e mais ainda, a população, aguardam que, em um futuro próximo, se tenha uma vacina contra Leishmaniose Visceral Canina (LVC), sendo usada na imunoprofilixia em massa em nosso País. Dr. Reis lembra que somos o único País que pratica a eutanásia de cães soropositivos como medida de controle para LV e que mesmo realizando esta prática o número de casos humanos e caninos tem aumentado assustadoramente. Na opinião do professor da UFOP, é preciso rever algumas condutas para avaliarmos se estamos na direção certa para o controle da LV no Brasil.

 
SBMT: Porque vacinas para cães e não para humanos?

AR: Quando falamos em vacinas para LVC estamos nos referindo àquelas capazes de proteger cães da infecção por Leishmania infantum (Syn. de L. chagasi), agente infeccioso da Leishmaniose Visceral no Brasil. Atualmente, existem candidatos vacinais – ou mesmo vacinas – para LVC comercializadas no Brasil e em alguns países da Europa. Já, com relação à Leishmaniose Visceral Humana (LVH) ainda não temos nenhum imunoprofilático ou candidato vacinal na mesma situação.

No contexto epidemiológico e de controle e profilaxia, a doença canina é mais importante do que a humana. A prevalência da LVC pode ser 10, 20 ou até 30 vezes superior que a prevalência da doença humana, atingindo, portanto, proporções em torno de 10:1, 20:1 e até mais de 30 casos caninos para um caso humano, dependendo da área endêmica em questão. Outro fator que contribuiu para chamar a atenção dos vacinologista para LVC é que o parasitismo cutâneo em cães naturalmente infectados com L. Infantum é extremamente superior do que o observado na pele de pacientes com LVH. Além disto, temos que considerar que fêmeas de flebotomíneos são mais atraídas para fazer seu repasto sanguíneo em animais domésticos (porcos, cavalos, cães, galinhas etc) que em humanos. Desta forma o cão foi incriminado como reservatório do parasito sendo considerado a principal fonte de infecção para os vetores, principalmente no ambiente doméstico e peridoméstico.

Todos estes fatores fizeram os parasitologistas e epidemiologistas classificarem a LVH como uma zoonose ou antropozoonose, principalmente a que ocorre no continente Americano, Europa e algumas regiões da África causadas por L. infantum. Já a LVH causada por L. donovani (Índia, Sudão etc), foi classificada como uma antroponose, onde a infecção é transmitida entre humanos pela picada de flebotomíneos e, neste caso, o homem é considerado o próprio reservatório da doença. Desta forma, na década de 80 alguns pesquisadores parasitologistas Brasileiros (Dr. Mauro Marzochi, Dr. Wilson Mayrink e o Dr. Odair Genaro), passaram a chamar a atenção da importância de vacinas para LVC. Assim, estes pesquisadores e outros acreditavam que se conseguíssemos produzir vacinas eficazes capazes de proteger os cães em áreas endêmicas, automaticamente protegeríamos a população nestas localidades, pois reduzindo a prevalência e incidência canina não teríamos os reservatórios, e consequentemente, reduziríamos a incidência da LVH. Foi a partir desta época que emergiram na literatura alguns trabalhos propondo potenciais antígenos vacinais para serem empregados na imunoprofilaxia da LVC.

SBMT: Existe uma vacina eficaz capaz de proteger os cães?

A.R: Acredito que sim. Algum tipo de proteção as vacinas existentes conferem aos animais imunizados, o que de fato precisamos saber é o potencial desta proteção em nível mais global, quer dizer, numa população de cães de área endêmica. Além disto, o quanto esta proteção irá interferir nos índices de incidência e prevalência tanto da infecção canina quanto humana ao longo de um período de campanhas de vacinação. Ou seja, não é tão simples assim, e uma vacinação individual, feita em clínicas não dará esta resposta. Isto somente será possível saber quando o governo incorporar alguma vacina numa campanha sistemática de imunoprofilaxia e, por longo tempo.

SBMT: Quais são os critérios a serem considerados para elencar uma vacina no patamar da eficácia?

A.R: Durante muito tempo acreditava-se que uma vacina eficaz teria que impedir a infecção em praticamente todos os cães vacinados ou num patamar próximo a isto. Este conceito de vacina “esterilizante” já caiu por terra há algumas décadas. Sabemos que uma vacina precisa ter um potencial de imunogenicidade e, principalmente, de proteção excelente, mas o benefício da vacinação somente será atingido em programas de vacinação em massa. Desta forma, se queremos ter efeito de redução da infecção canina e humana em uma área êndemica, somente iremos obtê-lo após uma ampla e sistemática campanha de controle e profilaxia. Isto demanda em uma cobertura de 100% dos cães da área endêmica e anos para que possamos reduzir a incidência, tanto da infecção canina com da humana.

Vários são os critérios que permitem definirmos se os candidatos vacinais tem potencial protetor ou não e muitos deles ainda não estão totalmente definidos. No meu ponto de vista, uma vacina não deve ser invalidada pelo simples fato de que ela soroconverte um teste de imunodiagnóstico sobre a prerrogativa de com isto dificultar o controle em regiões endêmicas. Assim,  se uma vacina se demonstrar eficaz, mesmo que soroconvertendo uma ELISA e IFAT ou qualquer outro teste, temos que buscar alternativas para manter este imunobiológico e ao mesmo tempo investir em técnicas que consigam distinguir os cães doentes dos vacinados.

 
SBMT: Quantos candidatos vacinais potenciais existem hoje no mundo para serem usados como vacinas para LVC?

A.R: Atualmente, existem três candidatos vacinais que já estão no mercado sendo usado por médicos veterinários, em clínicas particulares, para “imunizações individuais” de cães de proprietários. Destes, dois são produzidos e comercializados por empresas sediadas no Brasil, a Leishmune^® produzida pela Fort Dodge Saúde Animal, a Leish-tec^® produzida pela Hertape Calier – Saúde Animal, ambas no mercado brasileiro; e a CaniLeish^® vaccine – produzida pela Virbac e atualmente comercializadas em alguns países da Europa. Até o momento nenhuma destas vacinas foram incorporadas oficialmente em programas de controle e profilaxia no Brasil, bem como em nenhum outro país endêmico.

SBMT: Desde quando existem essas vacinas? Qual o custo médio? Qual o tempo de imunização?

A.R: A Leishmune^® foi a primeira vacina a ser comerciliazada há cerca de 15 anos e a Leish-tec^® surgiu nos últimos 5 anos, aproximadamente. O custo médio das doses está em torno de R$80, mas este valor pode variar dependendo da clínica veterinária, podendo chegar a R$100/dose. Para ambas são utilizadas três doses num intervalo de 21 dias e é recomendada uma dose reforço/ano.

SBMT: E para o ser humano, existe vacina? Qual? Existe alguma pesquisa em andamento? A vacina imuniza contra todos os tipos da doença?

A.R: Para humanos existem algumas vacinas e protocolos vacinais que são usados para Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA), sendo as mais conhecidas aquelas produzidas pelo grupo de pesquisa do Dr. Wilson Mayrink no Brasil e pelo Dr. Convit na Venezuela. Ambas, atualmente são usadas como vacinas terapêuticas, ou seja, no tratamento de pacientes com LTA – como uma alternativa terapêutica ao tratamento quimioterápico com Glucantime – e que apresentam ótimos resultados.

Já para a LVH, o primeiro ensaio clínico de uma nova vacina vem sendo conduzido por pesquisadores do Infectious Disease Research Institute (IDRI), em Seattle/USA. A Fase 1 do experimento está ocorrendo em Washington, e em paralelo na Índia, um epicentro da doença. Segundo Franco Piazza, diretor médico da IDRI e líder de desenvolvimento clínico da vacina , com este ensaio clínico, espera-se lançar uma nova era na luta contra a LV. A vacina da IDRI, conhecida como Leish-F3 + GLA-SE, é uma vacina altamente purificada, recombinante. Incorpora duas proteínas fusionadas de Leishmania e um adjuvante potente para estimular uma resposta imune contra o parasita.

Já a segunda etapa dos experimentos de Fase 1 ocorrerão na India, onde o IDRI estará também transferindo sua tecnologia de vacina Leish-F3 + GLA-SE para a empresa Biopharmaceuticals Gennova. Subsequentes ensaios clínicos envolverão um maior número de pessoas que estão em alto risco de desenvolver LV com contato diário a picadas do vetor infectado, nas áreas endêmicas da Índia. Somente após estes ensaios clínicos que serão realizados em situações reais de exposição à doença, irão determinar a plena eficácia da vacina Leish-F3 + GLA-SE contra LV humana.

Ainda não acreditamos que esta vacina, mesmo que se mostre eficiente na Índia seja capaz de proteger contra LV no Brasil. Para termos certeza desta possibilidade é preciso que ensaios clínicos sejam realizadas em nossas áreas endêmicas cuja dinâmica de infecção e perfil epidemiológico é bem distinto e portanto, somente após estes ensaios é que podemos afirmar se esta vacina é também eficáz no Novo Mundo. Além disso, é complexo imaginar que esta vacina estaria protegendo contra LTA que possuí uma diversidade ainda maior de elementos envolvidos na cadeia epidemiológica, a começar pelos inúmeros agentes etiológicos.

SBMT: Existe a possibilidade da vacina contra a Leishmaniose ser produzida por algum laboratório oficial do MS e distribuída gratuitamente no SUS? Há algum estudo ou movimentação nesse sentido?

A.R: Acredito que exista não só a possibilidade como também o interesse do Ministério da Saúde para que isto ocorra. No passado, tivemos várias divergências e conflitos que levaram a uma demora muito grande na aprovação da vacina anti-LTA proposta pelo grupo do Prof. Wilson Mayrink e produzida pela Biobrás, a Leishvacin. Por volta de 2002, a Leishvacin foi autorizada como vacina terapêutica e a Biobrás já não existia mais, parece que a Leishvacin será produzida pela FUNED, que é um orgão público.

Particularmente, penso que independe se a vacina será produzida por um orgão público ou privado, o que importa é de fato que num futuro próximo possamos ter uma vacina inserida no Sistema Único de Saúde (SUS), gratuitamente para população humana, ou mesmo canina. Cabe aqui ressaltar, que estamos tratando de uma doença tropical negligenciada e altamente emergente e reemergente no Brasil e no mundo. Se não fizermos algo para mudar este panorama agora, cada vez mais ficará complexo para o Brasil dar sua contribuição científica e biotecnológica na resolução deste problema que também é nosso, e que temos total capacidade de contribuir com soluções inovadoras.

SBMT: É possível desenvolver uma vacina capaz de combater todos os tipos de Leishmanioses?

A.R: Quanto a uma vacina polivalente, pode até ser que sim, mas não para um futuro próximo. Acho que devemos ser mais otimistas e buscar soluções para cada uma delas e com a ajuda da ciência moderna, quem sabe, possa surgir uma vacina polivalente. Prefiro acreditar que futuramente teremos vacinas para LVH, pois para LT já temos a do Prof. Wilson Mayrink, do Dr. Convite, entre outras. Claro que precisamos de mais candidatas, mas já temos vacinas, mesmo que seja somente para fins terapêuticos e não profiláticos.

Brazil is the only country that practises euthanasia of seropositive dogs as a control measure for VL and despite this practice, the number of human and canine cases have increased alarmingly

Tropical infectious diseases are responsible for a huge number of deaths worldwide and their control has been hampered by the emergence of resistant strains, as in the case of leishmaniasis. Therefore, prevention through vaccination is currently the best alternative to combat them. However, Dr. Alexandre Reis, Clinical Professor of Parasitology, School of Pharmacy, Federal University of Ouro Preto (EF/UFOP) and researcher at the Laboratory of Immunopathology, (NUPEB/UFOP), says that pathogens’ mechanisms of escape and evasion from the immune system often make it difficult to develop vaccines.

“Moreover, the majority of the currently available vaccines were empirically designed. Thus, it is desirable and necessary to analyze the existing vaccines within a contemporary viewpoint, known as rational vaccinology. Several aspects are jointly considered in the design of a potential vaccine and the expected final outcome is protection”, says the researcher.

In an interview with the Brazilian Society of Tropical Medicine (SBMT), the expert says that both the scientific community and the population expect that there will soon be a vaccine against canine visceral leishmaniasis (CVL) in Brazil. According to Dr. Reis, Brazil is the only country where euthanasia of seropositive dogs as a control measure for VL is practised and that the number of human and canine cases has increased alarmingly, despite such practice. In his opinion some procedures must be reassessed to check if they are taking the right direction to control VL in Brazil.

SBMT: Why are there vaccines for dogs and not for humans?

A.R: When we talk about vaccines for CVL we mean those that protect dogs from infection with Leishmania infantum (L. chagasi Syn.), Brazil’s VL infectious agent. Currently, there are vaccine candidates – or even vaccines – for CVL being marketed in Brazil and some European countries, unlike Human Visceral Leishmaniasis (HVL).

In an epidemiological and control/prophylaxis context, canine disease is more important than human disease. CVL prevalence can be 10, 20 or even 30 times higher than human prevalence, depending on the endemic area in question. Another factor is that the parasitism level in the skin of naturally infected dogs with L. Infantum is much higher than in the skin of humans with HVL. Furthermore, female sandflies are more attracted to the blood of livestock (pigs, horses, dogs, chickens, etc.) than human blood. Thus, dogs are considered the main source of infection for the vectors, especially in domestic and peridomestic environments.

These are the reasons why parasitologists and epidemiologists classify HVL as a zoonosis or anthropozoonosis, especially the form that occurs in the Americas, Europe and parts of Africa, which are caused by L. infantum.  HVL caused by L. donovani (India, Sudan etc.) has been classified as an anthroponosis where the infection is transmitted among humans by the sandfly bites, and in this case, humans are considered the reservoir of the disease. Thus, in the 80s, some Brazilian parasitologists (Dr. Mauro Marzochi, Dr. Wilson Mayrink and Dr. Odair Genaro) began to draw attention to the importance of CVL vaccines. These researchers and others believed that an effective vaccine to protect dogs in endemic areas would automatically protect the population, because reducing canine prevalence and incidence would mean there were no reservoirs, and consequently, lead to a reduction in HVL incidence. It was at this time that certain studies proposed the use of potential vaccine antigens in the CVL immunoprophylaxis.

SBMT: Is there an effective vaccine that can protect dogs?

A.R: I think so. The existing vaccines confer some type of protection to immunized animals; what we actually need to know is the potential of this protection on a more global level: in a population of dogs from an endemic area. And how this protection will interfere with the incidence and prevalence rates of both canine and human infection during a period of vaccination campaigns. In other words, it is not so simple, and a single vaccination, carried out in clinics, will not produce this answer. It will only be possible to know this when the government incorporates a vaccine in a long-term systematic campaign of immunoprophylaxis.

SBMT: Which criteria are considered to classify a vaccine as effective?

A.R: For a long time it was believed that an effective vaccine would have to prevent infection in nearly all vaccinated dogs or at a level close to this. This concept of a “sterilizing” vaccine was swept aside decades ago. We know that a vaccine needs to have a potential for immunogenicity, and, especially excellent protection, but the benefit of vaccination will only be achieved in mass vaccination programs. Thus, if we want to reduce canine and human infection in an endemic area, we will only achieve this after an extensive and systematic campaign of control and prophylaxis. This requires 100% coverage of dogs in endemic areas over many years.

There are several criteria that define whether a vaccine candidate has protective potential, and many of them are not yet fully defined. In my view, a vaccine should not be invalidated simply because it soroconverts an immunodiagnostic test with the justification that this will hinder control in endemic regions. Thus, if a vaccine is demonstrated to be effective, even though it soroconverts an IFAT, ELISA or other assay, we must look for alternatives to keep this immunobiological, while investing in techniques that can distinguish sick dogs from vaccinated ones.

SBMT: How many potential CVL vaccine candidates currently exist in the world?

A.R: Currently, there are three vaccine candidates that are already on the market and being used by veterinarians in private practice, for “individual immunizations” of owned dogs. Of these, two are produced and marketed by Brazilian companies: Leishmune^®, produced by Fort Dodge Animal Health, and Leish-tec^®, produced by Hertape Calier – Animal Health, both for the Brazilian market; there is also CaniLeish^® vaccine – produced by Virbac and currently marketed in some European countries. So far none of these vaccines have been officially incorporated into prevention and control programs in Brazil or other endemic countries.

SBMT: How long have these vaccines existed? What is the average cost? What is the time of immunization?

A.R: Leishmune^® was the first vaccine to be marketed about 15 years ago and Leish-tec^® emerged in the last 5 years or so. The average cost is around R$80 per dose, but this may vary according to veterinary clinic, and can be as high as R$100 per dose. Both require three doses at an interval of 21 days and a booster dose is recommended every year.

SBMT: And for humans, is there a vaccine? Which one? Is there any ongoing research? Does the vaccine immunize against all types of the disease?

A.R: There are some human vaccines and vaccination protocols that are used for American Cutaneous Leishmaniasis (ACL), the best known of which is produced by Dr. Wilson Mayrink’s research group in Brazil and by Dr. Convit in Venezuela. Both are currently used as therapeutic vaccines, or for the treatment of patients with ACL – as an alternative therapy to chemotherapy with Glucantime – and they produce good results.

For LVH, researchers at the Infectious Disease Research Institute (IDRI) in Seattle, USA, are carrying out the first clinical trial of a new vaccine. The Phase 1 trial is taking place in Washington, and in parallel in India, an epicenter of the disease. According to Franco Piazza, IDRI medical director and leader of clinical development of the vaccine, they hope to launch a new era in the fight against VL. The IDRI vaccine, known as Leish-F3 + GLA-SE, is a highly purified recombinant vaccine. It incorporates two fused proteins of Leishmania and a potent adjuvant to stimulate an immune response against the parasite.

The second stage of Phase 1 of the experiments will take place in India, where IDRI is also transferring its technology of vaccine Leish-F3 + GLA-SE to the Biopharmaceuticals Gennova company. Subsequent clinical trials will involve a larger number of people who are at high risk of developing VL as they are in daily contact with the infected vector bites, in endemic areas of India. Only after these trials, which will be conducted in real situations of exposure to disease, will they determine the full effectiveness of the vaccine against human VL.

We still do not believe that this vaccine, even if it proves to be efficient in India, will be able to protect against VL in Brazil. To make sure of this possibility requires clinical trials in our endemic areas where infection dynamics and epidemiological profiles are quite distinctive. Only after such tests can we tell if this vaccine is also effective in the New World. Moreover, it is hard to imagine that this vaccine would protect against ACL, which has an even greater diversity of elements involved in the epidemiological chain, starting with numerous etiological agents.

 
SBMT: Can a potential vaccine against Leishmaniasis be produced by an official Ministry of Health laboratory and be distributed for free by the Public Health System (SUS)? Is there any study or movement regarding this?

A.R: I think this is not only a possibility, but also in the interests of the Ministry of Health. In the past, we had several disagreements and conflicts that led to a very large delay in approving the ACL vaccine proposed by Professor Wilson Mayrink’s group and produced by Biobrás: Leishvacin. In 2002, Leishvacin was authorized as a vaccine and Biobrás no longer existed. It seems that Leishvacin will be produced by FUNED, which is a public body.

Personally, I think it does not matter whether the vaccine is produced by a public or private body; what matters is the fact that in the near future we may have a human, or even canine, vaccine inserted into SUS, provided for free. We are dealing with a highly neglected and emerging and re-emerging tropical disease. If we do not do something to change this situation now, it will become increasingly difficult for Brazil to contribute with science and biotechnology to solve this problem.

SBMT: Is it possible to develop a vaccine capable of combating all types of Leishmaniasis?

A.R: It may be possible to produce a polyvalent vaccine, but not in the near future. I think we should be more optimistic and look for solutions for each of them; a polyvalent vaccine may be developed with the help of modern science, who knows? I prefer to believe that in the future we will have vaccines for HVL, because we already have Prof. Mayrink Wilson’s and Dr. Convit’s for CL, among others. Of course we need more candidates, but we already have vaccines, even if only for therapeutic ends, not prophylactic ones.

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