Leishmaniose tegumentar americana: novo medicamentoAmerican cutaneous leishmaniasis: new drug

Principal vantagem da anfotericina B lipossomal é a sua baixa toxicidade, tempo de tratamento reduzido e possibilidade de utilização em pacientes com contra indicação, intolerância ou má resposta a outros medicamentos

“Uma contribuição importante no processo científico necessário para o reconhecimento da eficácia e indicação formal de um medicamento para determinada finalidade”. Essa é a opinião do Dr. Armando Schubach, pesquisador e chefe do Laboratório de Vigilância em Leishmanioses do Instituto Nacional de Infectologia da Fundação Oswaldo Cruz, no Rio de Janeiro, ao comentar o estudo  que defende o uso da anfotericina B lipossomal para o tratamento da forma mucosa da leishmaniose tegumentar americana (LTA).

Para Dr. Valdir Amato, professor do Departamento de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), e um dos pesquisadores que desenvolveu o estudo, as formulações lipídicas da anfotericina B, incluindo a anfotericina B lipossomal, foram um avanço na farmacocinética da anfotericina convencional, especialmente em relação a sua menor toxicidade renal. “A forma mucosa da LTA, sem dúvida, é a forma mais negligenciada em termos de opções terapêuticas para tratamento, pois muitas vezes atingem pessoas de idade avançada e com muitas morbidades”, observa ao atentar que os estudos utilizando a anfotericina B lipossomal na LTA, em especial, na sua forma mucosa, inicialmente, começaram no final da década de 80.

“Nosso grupo de leishmanioses no Laboratório de Parasitologia do Instituto de Medina Tropical e no Ambulatório de Leishmanioses da Divisão de Clínica de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP vem publicando trabalhos com casuística cada vez maior, no intuito de verificar a eficácia da anfotericina B lipossomal na forma mucosa”, revela Dr. Amato. Ele explica que o uso do medicamento é uma alternativa terapêutica para populações onde o antimonial, a pentamidina e a toxicidade renal da anfotericina desoxicolato são contra indicadas por se tratarem de indivíduos com função renal comprometida, tais como cardiopatas e diabéticos. “Esta droga, embora não tenha sido a princípio comercializada para o tratamento das leishmanioses, e sim para um foco de tratamento de infecções fúngicas, agora é largamente utilizada na leishmaniose visceral e, já desde 2007, reconhecida pelos órgãos regulatórios alternativa na LTA”, complementa ao assinalar que a anfotericina B lipossomal é uma opção terapêutica com um mínimo de segurança e eficácia, mas ainda não é a solução definitiva para o tratamento da forma mucosa da LTA.

Ampliando o uso do medicamento

A anfotericina B lipossomal faz parte da lista de medicamentos do Sistema Único de Saúde (SUS), mas segundo os órgãos regulatórios o seu uso na LTA é considerado offlabel, por isso, Dr. Amato sugere uma ampla discussão sobre esta indicação baseada na literatura disponível, bem como uma definição de indicações para a LTA, inclusive a recomendação de dose acumulativa por quilo de peso.

Segundo Dr. Schubach, com as evidências atuais não é possível afirmar que a formulação lipossomal da anfotericina seja mais eficaz que os poucos medicamentos disponíveis para o tratamento da LTA, todos de uso parenteral, com elevada toxicidade e dificuldade de manuseio e monitorização de efeitos adversos durante o tratamento. “Entretanto, a anfotericina lipossomal deve ser mais tolerável, de mais fácil aplicação e tempo de tratamento mais curto, o que possibilita sua utilização em pacientes com contra indicação, intolerância ou má resposta ao antimoniato de meglumina, a pentamidina e a própria anfotericina B desoxicolato”, avalia ao lembrar que, na prática, o Ministério da Saúde já disponibiliza a anfotericina B lipossomal para o tratamento da LTA, em determinadas situações, mediante justificativa médica preenchida em formulário próprio.

Alguns grupos de pesquisa, segundo Dr. Amato, já publicaram trabalhos utilizando esta droga nas várias formas da LTA. “Acredito que nossos estudos contribuem para sua avaliação nesta indicação. Indivíduos com contra indicação a drogas consideradas de primeira escolha podem ser avaliados quanto ao uso da anfotericina B lipossomal”, detalha ao dizer que o medicamento, no seu ponto de vista, deve ter suas indicações bem definidas para seu uso na LTA, assim como ocorre para a leishmaniose visceral. Sobre a contra indicação desta droga, embora possua menor nefrotoxidade, deve-se estar atento a função renal, especialmente em indivíduos com déficit do clearance de creatinina.

A doença

Embora seja a forma mais grave da LTA, a prevalência da forma mucosa no Brasil tem sido inferior a 5% dos casos notificados anualmente, o que significa menos que dois mil casos anuais. Entretanto, Dr. Armando Schubach revela que um estudo, relativamente recente sugere que a forma mucosa é mais frequente em regiões com menor prevalência de LTA e cuja endemicidade é mais recente. Outros fatores como a localização e o tratamento da lesão cutânea inicial podem estar associados ao desenvolvimento da forma mucosa.

O pesquisador da Fiocruz observa que pela sua localização, nas mucosas das vias aerodigestivas superiores, a doença dificulta a respiração e a fala, além de causar deformidades faciais. “Outro agravante é que a LTA, tanto na forma cutânea quanto na forma mucosa, é uma doença que acomete predominantemente populações economicamente desfavorecidas, em regiões com serviços de saúde de baixa complexidade para realizar o diagnóstico da doença e o tratamento dos pacientes de forma segura”, assinala. Segundo ele, o custo do tratamento poderia ser impeditivo, mas o Ministério da Saúde, com apoio da Organização Pan-Americana da Saúde (Opas), tem adquirido o medicamento a preço acessível, para uso exclusivo no tratamento das leishmanioses.

Dr. Amato finaliza reforçando que embora a leishmaniose visceral seja uma doença muito importante, a sua forma clássica é invariavelmente fatal quando não tratada. “A LTA, em especial a forma mucosa, causa uma série de complicações ao doente, e que se não for adequadamente avaliado pode até mesmo evoluir para óbito, causado por complicações do tratamento”, conclui.

The main benefit of the liposomal amphotericin B is its low toxicity, reduced treatment time and possibility of use in patients with contraindications, intolerance or bad response to other medications

“An important contribution in the scientific process needed to acknowledge the efficiency and formal indication of a drug with certain purpose”. This is the opinion of Dr. Armando Schubach, researcher and chief of the Leishmaniasis Surveillance Laboratory at the National Infectology Institute from the Oswaldo Cruz Foundation, in Rio de Janeiro, while commenting the study  that defends the use of liposomal formulation of amphotericin B for the treatment of American tegumentary leishmaniasis (ATL).

For Dr. Valdir Amato, professor of the Infectious and Parasitic Diseases Department of the Sao Paulo University (FMUSP), and one of the researchers who developed the study, the lipid formulations of amphotericin B, including liposomal amphotericin B, were and advance in the pharmacokinetics of conventional amphotericin, especially regarding its smaller renal toxicity. “The mucosal form of ATL, without a doubt, is the most neglected form regarding therapeutic options for the treatment, because many times it strikes elderly people with many morbidities”, observes while stressing that studies using liposomal amphotericin B, especially in its mucosal form, initially, started in the late 1980s.

“Our leishmaniasis group at the Parasitology Laboratory of the Tropical Medicine Institute and the Leishmaniasis Ambulatory at the Infectious and Parasitary Diseases Clinical Division of the Clinics Hospital of the FMUSP has been publishing works with an increasing case-by-case basis, intending to verify the efficacy of liposomal amphotericin B in the mucosal form”, reveals Dr. Amato. He explains that the use of the drug is a therapeutic alternative for populations where the antimonial form, the pentamidine and the deoxycholate amphotericin’s renal toxicity are contraindicated once the patients have compromised renal function, such as heart patients and diabetics. “This drug, although not commercialized in a first moment for leishmaniasis treatment, but for a fungal infection outbreak, now is widely used against visceral leishmaniasis and, since 2007, acknowledged by the regulation organs as an alternative against TLA”, complements while signing that treatment using liposomal amphotericin B offers the minimum of safety and efficacy, but is still not the permanent solution for TLA’s mucosal form treatment.

Increasing the medication use

Liposomal amphotericin B is part of a list of medications used by the Unified Health System (UHS), but according to the regulation organs its use against TLA is considered offlabel, and for this, Dr. Amato suggests a wide discussion about this indication based on the available literature, as well as a definition of indications for TLA, including the cumulative dose by weight recommendation.

According to Dr. Schubach, the current evidences do not allow to affirm that the liposomal formulation of amphotericin is more effective than the few available drugs against TLA, all of parenteral use, highly toxic and difficult to handle and the monitoring of side effects during the treatment. “However, liposomal amphotericin should be more tolerant, easier to apply and have a shorter treatment, what allows its use in patients with contraindications, intolerance or bad response to meglubin antimoniate, to pentamidine and event deoxycholate amphotericin B”, evaluates while remembering that, in practice, the Health Ministry already disposes the liposomal amphotericin B for the TLA treatment, in certain situations, upon medical request filled in an appropriate form.

Some research groups, according to Dr. Amato, already published works using this drug against several forms of TLA. “I believe our studies contribute to its evaluation in this indication. Individuals with contraindications to first-choice drugs can be evaluated regarding the use of liposomal amphotericin B”, details while saying the drug, from his point of view, must have its indications very well expressed for its use against TLA, as it happens with visceral leishmaniasis. Regarding this drugs’ contraindications, although it has a lower renal toxicity, the renal function must be observed, especially when dealing with individuals with creatinine clearance deficit.

The disease

Although it is the most severe form of TLA, the prevalence of mucosal form in Brazil has been lower than 5% of the annually notified cases, what translates to less than 2 thousand cases per year. However, Dr. Armando Schubach reveals that a relatively recent study suggests the mucosal form is more frequent in regions with lower TLA prevalence and where the endemicity is more recent. Other factors such as location and initial treatment of the cutaneous lesion may be associated to the development of the mucosal form.

The Fiocruz researcher observes that for its location, in the aero digestive upper airways, the disease hampers the breath and speech, besides causing facial deformations. “Another aggravating factor is that TLA, whether in cutaneous form or in mucosal form, is a disease that strikes predominantly economically vulnerable populations, in regions with low complexity health services, unable to diagnose the disease and safely treat the patients”, signs. According to him, the treatment cost could be impeditive, but the Health Ministry, supported by the Pan American Health Organization (PAHO), has acquired the treatment at a reasonable price, for use exclusively against the leishmaniasis.

Dr. Amato finishes reinforcing that although the visceral leishmaniasis is a very importante disease, its classical form is invariably lethal when not treated. “TLA, especially when in the mucosal form, causes several complications to the patient, and if not adequately evaluated can even lead to death, caused by treatment complications”, concludes.…